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国内外药用辅料市场研究分析
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据统计,我国常用药用辅料约有500余种,药用辅料约占医药工业制剂产值的5‰~15‰,并以年均20%以上的速度递增,2010年产值约70亿元。未来药用辅料行业的发展趋势将呈现以下几个特点::一是药用辅料保持较快速度增长;二是满足药品生产需要的、围绕改善药用辅料功能的技术、工艺不断创新,将提高原有产品质量,引领药用辅料市场的方向;三是对药用辅料质量的管理将贯彻GMP管理理念,使药用辅料生产质量管理水平不断提高;四是关注中药制剂使用的药用辅料,改善中药制剂的吸湿性、气味、口感等,提高制剂的稳定性可能成为药用辅料行业发展的重要方向;五是预混药用辅料呈现较快发展;六是国家将对药用辅料生产实施DMF管理制度,取代以审批为主的管理模式,这将有助于药用辅料生产企业使用新技术、增加药用辅料新性能的行政手续更为简捷。

    1国外药用辅料业的发展概况

    1.1品种多、性能多样化

    国外生产药品所使用的药用辅料有1000多种,所在国药典或者药品标准收载药用辅料标准不断增加。以《美国药典》(USP)收载品种为例,1990年版收载345种,2000年版收载650种。制药业发达国家的药用辅料,不但品种多,而且以性能为中心的药用辅料规格齐全,可适应不同制剂需求,为制药生产厂家提供尽可能多的选择余地。发达国家的辅料多为辅料专业化厂家生产,实施GMP管理的原则,生产环境、设备优良,检测手段齐备,测试仪器先进,质量标准完善,质量稳定。

    1.2质量标准多样化

    药用辅料生产企业除了严格执行药典标准外,还增加有内控指标和相应的测试方法,以控制和体现同一标准下的质量和性能差异性。

    1.3药用辅料生产企业重视对药品生产企业的技术服务

    药用辅料生产企业不断研究药用辅料的理化性质及如何适用于药品生产企业制剂的生产需要。结合药品生产设备和制备工艺,研究辅料与药物的配伍特性,筛选最佳的辅料处方,结合生产实际寻找适合某类剂型或某种制剂所需要的最佳复合辅料,如微晶纤维素,有TYPE101、102、103、105、200、301、302等,其中加入一定比例的CMC(羧甲基纤维素钠)或CSD(微粉硅胶)等辅料,即是复合型辅料的典型例子。此外,还十分重视对现有辅料进行有区别的物理加工,得到系列化的具有性能差异的药用辅料,满足不同药品生产企业和不同药品生产的需要,在生产不同药物剂型时适合作为粘合填充剂、崩解剂、助悬剂等。这些做法和服务大大突破了社会对药用辅料性能单一的传统认识。同时,药用辅料企业还对预混药用辅料的性能进行深度研究,寻求形成新的制剂功能,从而提高药品生产效率和质量。药用辅料生产企业的服务全面介入药品研究阶段、生产过程以及已有药品的改进。

    2中国药用辅料行业基本情况

    2.1中国药用辅料行业存在的主要问题

    随着我国医药工业的发展,药物制剂及其辅料也相继获得了较大的发展。制剂品种大幅度增加,过去我国尚不能生产的新剂型已开始批量生产,药用辅料的开发和生产有较大的发展。

原国家医药局和医药工业公司也很重视制剂辅料的发展,每两年组织召开一次“全国药物制剂辅料研讨会”,有力地推动了新辅料的开发和应用,较显著地提高了部分制剂产品的质量。但是,就全国而言,中国辅料发展较晚,要适应国内药品生产发展和出口的需要尚需要进行技术升级和结构调整。

    2.1.1医药卫生体制改革的影响医药卫生体制改革扩大了药品保障受益群体和受益程度,促进了医药产业快速增长。医药卫生体制改革中药品实行基本药物招标制度,加上几年来实施的药品招标制度,形成了以价格竞争为主的医疗机构药品采购机制,药品生产企业为了适应这种机制,尽量降低成本,在一定程度上影响了使用新的或者质量更好的药用辅料。尽管国家价格管理部门制定了对提高药品质量、减少蔗糖使用的品种实行从优的价格政策,但是,绝大部分药品生产企业由于缺乏包括使用性能更好的药用辅料在内的相应技术,仍然陷入同质化竞争,而药用辅料生产企业在此方面的药用辅料品种和技术服务能力尚不能满足需要。

    2.1.2.药用辅料生产企业专业化程度不高具有明显生产技术优势的药用辅料企业尚少,相当数量的药用辅料生产企业的情况是药用辅料品种多、产量小、缺乏质量和性能竞争优势。而国外药用辅料生产企业多具品种少、技术领先、质量稳定、服务好、市场占有率高的特点。国内尚有以外购原料进行贴牌分装的形式生产药用辅料的企业,其生产技术缺乏基础。

    2.1.3.注射用辅料规格缺乏区别国家药品标准中明确标注供注射用的药用辅料极少,与注射剂常用药用辅料上百种的实际极为不相称,并且在一定程度上造成药品安全的隐患。江西中医学院对吐温80的研究证明其市售产品质量差异甚大,虽然均满足药典规定的检测指标,但是安全性评价结果并不能保证注射用要求。江西中医学院通过和南京威尔化工有限公司合作研究,已能生产符合欧洲药典注射用要求的吐温80。

    2.1.4.新辅料的研究有待加强。国内大多数制药企业对新辅料的研究尚在起步阶段,由于新药用辅料研究难度不亚于新药研究,国内药用辅料生产企业对于辅料的研究主要针对现有药用辅料的生产、质量,少有涉足新药用辅料的开发。近年来薄膜包衣剂、直接压片、缓控释丸芯等预混药用辅料和增加辅料的性能规格是国内药用辅料生产企业研究较多的产品和方向。

    2.2中国药用辅料行业的管理法规

    齐二药事件之后,药用辅料成为社会关注的热点,SFDA(国家食品药品监督管理局)多次对药用辅料管理做出规定,中国药用辅料管理的原则是已有国家标准的药用辅料由省级食品药品监督管理局审批,并发给生产批准文号;新的药用辅料由SFDA审批。但是由于没有对药用辅料的药用要求做出详细的解释,实际药品生产企业所使用的药用辅料存在多种情况:有药品标准、有生产批准文号;有药品标准、无生产批准文号;无药品标准(有其他如食品、化妆品标准)、无文号;有文号、无生产(即外购贴牌、分装,药用辅料生产企业作为供应商或者其他企业作为供应商)等。从2004年开始,SFDA着手研究对药用辅料实施备案制管理制度(DMF),并于2010年10月发布征求意见稿,此项制度可能于今年底发布,2012年实施。SFDA于2006年发布了《药用辅料生产质量管理规范》(药用辅料GMP),但没有要求实施认证制度。

虽然《药品管理法》未对药用辅料生产企业是否实施许可证管理制度做出规定,但是,药用辅料企业由省级食品药品监督管理局核发《药品生产许可证》成为一种惯例一直延续。
    进口药用辅料实施许可制度,由SFDA审批,发给注册证,注册证的有效期为5年,到期需要继续进口的,可以申请换发注册证。

    《中国药典》2010版对一些药用辅料标准规定趋于具体、严格。增补后我国辅料标准达200多种,其中修订原2005年版71种,新增130多种,并专门增订了《药用辅料通则》,坚持科学、实用、规范以及质量可控性、标准先进性等原则,淘汰部分落后的标准,尽可能多地收载来源与制法项,严格标准要求(特别是安全性指标要求)。药品标准的提高对药用辅料提出了新的要求,例如:对含片的溶化性检测的修订,规定崩解时限不得低于10分钟,改变了原来30分钟内应全部崩解的要求。类似指标的严格,将引导许多企业随之改进制剂工艺和药用辅料,亦为药用辅料市场提供了机会。

    2.3中国药用辅料市场规模

    我国药用辅料行业较为分散,对于国内药用辅料市场的规模大多是推测,一部分国内药用辅料生产企业产值被纳入医药企业进行统计,难以区别。药用辅料品种繁杂,相关市场数据的统计很难精确化,比如一些大宗的药用辅料淀粉、乳糖等,很少生产淀粉的企业专为药用而申请药品生产批文。

    目前我国常用药用辅料约有500多种,整个药用辅料市场规模占整个制剂产品成本的10%左右,药用辅料占的这些制剂产品包括化学药品制剂、生物生化制品和中成药,由此可以大致推算出药用辅料的产值。国家工业和信息化部发布的数据显示,2009年化学药品制剂行业累计实现销售产值2765亿元,生物生化制品制造业完成887亿元,中成药制造业1998亿元,这三者相加为5650亿元。则可以推算,2009年国内药用辅料的销售产值约为60亿元,2010年在70亿元左右。

    2.4中药制剂药用辅料的发展

    2.4.1.薄膜包衣技术在中药制剂中的应用原来传统的糖衣片已开始被薄膜包衣所逐步取代。薄膜包衣片在全国中药制剂厂已大量涌现,如“复方丹参片”、“牛黄解毒片”“维C银翘片”、“银杏叶片”等。薄膜包衣片外观、硬度、崩解度、水分等检测和稳定性比较均优于糖衣片,且片重大大减轻,已为市场广泛接受,基本取代了传统的糖衣片。

    2.4.2.薄膜包衣在颗粒剂中的应用近年来,许多中成药品种,如颗粒剂存在着颗粒不均匀、细粉多、易吸潮、含糖高等问题,不仅糖尿病人不能服用,而且质量不稳定。如有的药品生产企业生产的板蓝根颗粒含糖量达90%以上。有研究证明应用胃溶4号丙酸树脂制成颗粒剂,不仅剂量小(1%~2%),且质量稳定,不需应用大量糖粉等。

    2.4.3中药应用环糊精及包合物技术环糊精分子具独特环状中空圆筒型立体结构,可以容纳大小合适的疏水性分子基团,形成包合物成为分子胶囊。该性能不仅能应用于合成药,也能应用于中药,特别是应用于中药挥发油,如应用于广藿香、细辛、荆芥、砂仁等挥发油。对其进行稳定性考察,结果表明大部分稳定性良好。

    2.4.4.崩解剂在中药中的应用崩解剂在中药制剂特别是全浸膏制剂(片剂)领域取得成效,加入羧甲基淀粉纳(膨速)或其混合物均能起较好的崩解作用。

中药浸膏片常以3%~5%崩解剂为宜,全生药粉末片以选1%崩解剂混合制浆效果较好,对崩解迟缓、易碎的半浸膏片则选用1%~2%崩解剂较适宜,如银杏片、银翘片等均已应用。
    2.4.5.微晶纤维素在中药片中的应用中药制剂特别是全浸膏制剂(片剂)领域进展好。银翘片因硬度差,无法包薄膜衣,加入1%微晶纤维素硬度增加,保证包衣顺利进行。也有将药物与微晶纤维素混合强烈研磨使其晶态转为无定形粉末,将此共研物装入胶囊即可,如复方丹参片中将冰片与微晶纤维素共研磨,其溶出度明显提高,能够缓解冰片的升华现象。

    2.5医药政策为药用辅料行业带来发展机遇

    中国的人口基数大,随着全民基本医疗保障体系等的建立,医药行业将保持高于GDP增长速度增长。另外,由于受国家基本药物和药品招标制度的调控,同类药品之间的竞争更加激烈,中小制药企业的生存压力会不断加大,医药企业间的兼并重组将会越来越多,规模大、经营规范的企业将会从中受益,对药用辅料行业的发展是一个良好的机遇。

    药用辅料行业的集聚度将进一步提高,国内少数企业因品牌、质量、科技创新和规范运作将占据主要市场,小企业的数量将减少;同时国外的辅料企业将在中国设立独资或合资的生产基地,行业的竞争将从低水平向高水平方向发展。规范企业的规模将快速增大,形成产业规模的梯度,老品种将逐渐细化,新品种将向缓控释制剂和粉末压片(罐装)辅料方面发展。

    3中国药用辅料进出口分析

    3.1进口药用辅料在国内市场情况

    大多国际辅料企业于上世纪90年代进入中国市场,优良进口药剂辅料的引入为国内制剂厂家新产品开发带来了便利和效率,缩短了制剂产品开发周期,优化了处方,给生产带来了利益;从而也推动了中国药用辅料行业的发展,促进了中国制剂水平的提高。目前进口辅料在国内市场的需求增长很快,尤其是直接压片和缓控释制剂领域的辅料。主要原因:①欧美跨国制药公司纷纷加大在中国的投资,在中国的工厂成为亚太区域的基地,这些企业目前主要使用进口辅料。②随着专利药的到期,仿制药的生产转移到了制造成本更低的中国,由于进口辅料在欧美都被认可,所用辅料以进口辅料为主。从销售量来看,在国际辅料生产商中,陶氏化学公司向中国市场供应的纤维素醚最大。美国国际专业产品公司(ISP)和巴斯夫公司成为了中国市场上交联聚维酮的主要供应者。而交联羧甲纤维素钠的市场则被美国FMC公司、JRS制药公司以及荷兰DMV国际公司等跨国公司分割。美国Colorcon公司是一家提供包衣材料的全球供应商,在中国市场也占有重要的地位。

    进口药用辅料有丙二醇、PVP、羟丙基甲基纤维素、交联聚维酮、微晶纤维素、乳糖、甲基丙烯酸树酯共聚物系列、交联羧甲基纤维素钠、乙基纤维素混悬液、甘露醇、吐温-80、聚乙二醇、卡波姆、空白丸芯、羧甲基淀粉钠、HPC、聚甘油油酸酯/月桂酸、甘油酯、预胶化淀粉聚合糖、磷酸氢钙、羧甲基纤维素钠-微晶纤维素、邻苯二甲酸酯、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁等等,2010年进口药用辅料销售额在9亿元人民币左右。

    3.2中国药用辅料出口及增长情况

    自2002年以来,随着国际辅料市场需求的加快、国产辅料质量的提高,国产药用辅料的出口增长也随之加快,尤其是HPMC和PVP。
由于发达国家的准入门槛较高,所以目前国产辅料还是以出口到发展中国家为主。
    以出口排位前十名的药用辅料羟丙甲基纤维素、聚维酮、磷酸氢钙、乙基纤维素、甲基纤维素、薄膜包衣粉、微晶纤维素、聚丙烯酸树脂(Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠统计,2008年~2010年出口额分别为3.15亿元、3.78亿元、4.55亿元,年均增长率为20%。

    4中国药用辅料市场趋势预测

    在欧美,药用辅料市场已趋于成熟,其辅料生产商已经向生产专业化、品种系列化和应用科学化方向发展,这也是在制药公司提出药用辅料具有更高功效和更多功能要求的推动下形成的。在中国等新兴市场,快速发展的药品市场和生产基地为专业药用辅料的发展提供了坚强的后盾,预计增长潜力巨大。

    中国的专业药用辅料厂商包括跨国药用辅料生产企业和国内药用辅料生产企业。前者一般将业务重点放在跨国制药企业在华工厂,并有针对性地选择国内的一些大型制药公司进行合作;而后者主要向中国制药企业提供产品。随着国产辅料产品质量的提升,能够达到相应技术要求和通过质量审计,国内外资药厂及海外客户也会选择国产辅料,市场随着国际制药产业转移将逐步释放巨大的潜力。中国有可能成为药用辅料的主要出口国。

    4.1外资药厂对药用辅料的需求未来三年会保持高增长

    外资药厂生产的制剂产品在国内市场保持高速增长,尤其是大城市。我国制剂出口有一个特点是,主要以进料加工、贴牌生产为主,这部分出口制剂实际上是跨国企业成本转移的结果。在2009年1~8月出口制剂类商品前三名企业均为外资企业,分别是辉瑞制药有限公司、礼来苏州制药有限公司、天津武田药品有限公司。这些外资制药企业所用辅料还是以进口辅料为主。

    4.2国内药厂对缓控释、速释以及直接压片辅料的需求会上升

    剂型创新,提高疗效,简化工艺,降低成本是未来国内药厂要走的路。中国制剂产品不被国际市场认可不是药品制造规模、质量的问题,而是因为辅料、剂型和产品设计理念非常落后。

    在全球新药研发速度放缓、研发成本上升的前提下,通过剂型创新提高生物利用度、药品疗效和安全性已经成为潮流。我国在释药系统研发上与发达国家差距明显:在我国已经批准上市的18万余种药品中,缓控释、微丸、脂质体等新剂型药品只有约500多项;批准的药用辅料中只有十几项是非空心胶囊辅料;在SFDA登记备案的近5000家制药企业中,具有缓控释和微丸等新剂型产品的企业只有约300家;SFDA已经批准的制剂新药证书中,普通片剂、针剂、胶囊约占70%。

    进口辅料在新剂型、新工艺上,相对于国产辅料有明显优势。国产辅料的需求主要来自普药需求的增长及新药普通剂型的开发。

    4.3制剂OEM/制剂国际化对辅料的需求会加速度增长

    近三年来,由于全球仿制药市场发展的需要,一些仿制药的生产转移到了制造成本更低的中国,而中国经过多年原料药的国际化,对制剂出口也产生了积极影响;同时,GMP认证的实施提升了医药制造质量和管理水平,促进了我国制剂类药品出口量的增长。

目前中国制剂在国际化方面做得比较成功的模式主要有两种:一种是“海正模式”,即以特色原料药为突破口,通过与跨国公司密切合作,取得国外药物生产方面的相关认证,目前国内有近20家制药企业属于“海正模式”;另一种模式是通过国外药品管理部门的审计,直接出口制剂,近年来已经有少数企业在进行尝试,但是还未取得较大的进展。

    4.4中药制剂辅料的需求会稳定增长

    中药的高吸湿性造成制剂成型工艺极为困难,是长期以来影响中药制剂及其质量的一个主要问题。目前,大多中药制剂遇到吸湿性强、不易贮存等问题。解决这一类问题时,大多厂家采用铝塑泡罩加铝塑复合袋包装的方法,以达到防潮的目的。但是铝塑复合袋包装有很多缺陷:会相应地增加生产成本;不利于环保;而且一旦打开复合袋后,药物还是会吸潮,影响疗效。

    中药吸湿性是困扰中药生产及中药制剂质量稳定性的一个主要问题。防潮并不能仅依靠制剂中的某一步来完全解决,而应从中药前处理直至最后包装,每一步都应考虑采用相应的手段以有效地降低中药的吸湿性。

    中药制剂辅料的需求趋势是:①适用于包裹技术的辅料;②通过与多功能的辅料一起喷雾干燥,来降低提取物的比表面积,从而降低提取物的吸湿性;③制剂时选择吸湿性低的辅料;④包衣辅料包衣后吸湿性显著下降;⑤适用于作为油性中药提取物载体的辅料;⑥中药注射剂的增溶剂。

    目前,外资药用辅料企业和国产药用辅料企业都看好未来中药制剂辅料的发展。都在积极地和国内科研机构合作共同开发适用于中药生产的药用辅料,并研究辅料在中药制剂的创新应用。在此领域,国产和进口辅料企业都有机会,且国内药用辅料生产企业应该具有一定优势。

    国内制剂市场对药用辅料的需求将保持高速增长,随着国产辅料产品质量的提升和功能化系列产品的形成,国产辅料的未来发展空间较大。国产辅料的出口也将保持稳定增长。预计到2020年,中国有可能成为全球重要的药用辅料生产国。

    4.5注射用药用辅料可能成为新的增长点

    我国注射剂常用药用辅料近百种,但有注射用国家标准的药用辅料很少。随着国家对注射剂安全性的重视,可能对生产注射剂所用药用辅料制定专用标准,使得生产注射用药用辅料成为一个高投入、高质量、高附加的发展方向。

 

添加时间:2012-6-11